噬血細(xì)胞綜合征：來勢洶洶的罕見病

噬血細(xì)胞是指活化的巨噬細(xì)胞吞噬正常的血細(xì)胞形成的細(xì)胞。人體血液中巨噬細(xì)胞的作用是雙向的，正常情況下起著清道夫的作用，將入侵的細(xì)菌及機(jī)體衰老細(xì)胞吞噬清除，但在某些觸發(fā)因素如感染、腫瘤、自身免疫性疾病等作用，吞噬細(xì)胞過度激活，吞噬正常的血細(xì)胞，破壞機(jī)體正常組織，臨床診斷為“噬血細(xì)胞綜合征(HLH)”。以反復(fù)發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。

HLH是一種罕見病，不單單在嬰兒期發(fā)病，成人也可以發(fā)病。HLH的潛在病因較多，作為一個(gè)臨床綜合征，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，首診科室較多，容易漏診、誤診。但該病起病急，進(jìn)展迅速，病死率高，未經(jīng)治療中位生存時(shí)間不超過2個(gè)月。筆者所在醫(yī)院就曾接診了一名老年HLH患者。

血去哪了?原來是噬血細(xì)胞在作祟

患者是一名76歲女性，因腹痛1周，腹瀉2天入院。入院1周前無明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)和下腹部陣發(fā)性脹痛，有排氣排便，曾在當(dāng)?shù)卦\所予以輸液治療(具體不詳)，癥狀未見好轉(zhuǎn)。5天后患者出現(xiàn)發(fā)熱，自測體溫達(dá)到38.2℃，且大便次數(shù)增多，為黃色稀水便，約3~5次/日，有活動(dòng)時(shí)胸悶氣喘不適，伴全身乏力，食欲減退，病程中，患者無惡心嘔吐，無明顯咳嗽，咳痰，無尿頻尿急尿痛等癥狀。查體：T38.2℃，精神疲軟，瞼結(jié)膜蒼白，心肺無殊，腹軟，右腹壓痛明顯，無反跳痛，未觸及肝臟，未觸及脾臟，肝頸靜脈回流征陰性。

入院后血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.34x10"9/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.3x10"9/L，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)0x10"9/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0x10"9/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.69x10"12/L，血紅蛋白濃度 76g/L，血小板總數(shù)56x10"9/L(提示全血減少)，生化指標(biāo)：白蛋白 23.8g/L，鈉 135.0mmol/L，鉀3.09mmol/L，二氧化碳19.1mmol/L，C反應(yīng)蛋白 298.15mg/L，降鈣素原 4.570ng/m，白介素10：64.11pg/mL，白介素6：191.0pg/mL，白介素8：6398.00pg/mL，鐵蛋白674.9ng/mL(提示有感染、營養(yǎng)不良)，腹部平掃CT結(jié)果顯示脾大;急性闌尾炎可能，請(qǐng)結(jié)合病史;右側(cè)回盲部局部腸壁腫脹伴滲出，考慮感染性病變。此時(shí)，醫(yī)生考慮為急性闌尾炎引發(fā)骨髓抑制可能，給予亞胺培南西司他丁抗感染治療，同時(shí)予輸注人血白蛋白、重組人粒細(xì)胞因子升白細(xì)胞、糾正電解質(zhì)紊亂等治療。患者腹痛、乏力、納差等癥狀仍未見明顯好轉(zhuǎn)，再次復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.39x10"9/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.3x10"9/L，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)0.09x10"9/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0x10"9/L，嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)0x10"9/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.48x10"12/L，血紅蛋白濃度70g/L，血小板總數(shù)94x10"9/L。

常規(guī)治療效果不明顯，就在這個(gè)時(shí)候，噬血細(xì)胞綜合征進(jìn)入醫(yī)生診斷的視野。立即完善骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果顯示：1.骨髓增生明顯降低，粒紅巨明顯減低。2.異淋、漿細(xì)胞增高。外送NK細(xì)胞活性檢測報(bào)告單提示NK細(xì)胞活性(%)為1.2%，提示NK細(xì)胞活性減低，可溶性CD25結(jié)果為10125u/mL，最終，患者確定是噬血細(xì)胞綜合征。于是，醫(yī)生繼續(xù)給予抗感染同時(shí)加用地塞米松等處理，不久后，患者體溫恢復(fù)正常，全身乏力、納差及腹痛等癥狀有所好轉(zhuǎn)，出院前復(fù)查血常規(guī)結(jié)果提示白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。

誘發(fā)病因有很多，指標(biāo)復(fù)查是關(guān)鍵

由于HLH患者缺乏典型臨床表現(xiàn)，易被誤診為普通感染，引起病情惡化。

在臨床上，HLH由于觸發(fā)因素和發(fā)病機(jī)制的不同，通常被分為“原發(fā)性或遺傳性”和“繼發(fā)性或獲得性”兩大類。原發(fā)性HLH具有明確的家族史和(或)基因缺陷，是一種常染色體或性染色體隱性遺傳病，通常在幼年發(fā)病，90%患兒在2歲以內(nèi)發(fā)病。根據(jù)缺陷基因的特點(diǎn)分為家族性HLH、免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH和EB病毒驅(qū)動(dòng)型HLH。繼發(fā)性HLH患者通常無家族史或已知的遺傳基因缺陷，在感染、腫瘤、風(fēng)濕性疾病等觸發(fā)因素持續(xù)刺激下，T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過度增殖活化，釋放大量炎癥因子形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致發(fā)熱、組織臟器功能損傷和多系統(tǒng)器官功能衰竭。

HLH誘發(fā)病因多種多樣，臨床表現(xiàn)也缺乏特異性，診斷流程不能一步到位，而且不同病因的預(yù)后及治療方案有所不同，早期明確診斷至關(guān)重要。根據(jù)國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時(shí)可以診斷HLH，①分子診斷符合HLH：存在已知的HLH相關(guān)致病基因;②符合以下8條中的5條如發(fā)熱、脾腫大、血細(xì)胞減少(兩系或三系)、高甘油三酯血癥或低纖維蛋白血癥、找到噬血細(xì)胞(骨髓、脾、淋巴結(jié)中)、NK細(xì)胞活性降低或缺如、血清鐵蛋白升高、可溶性CD25升高。上述患者滿足以上8條中的6條最終確診。

HLH病情進(jìn)展迅速，死亡率高，故一旦確診應(yīng)及時(shí)干預(yù)。HLH的治療分為兩步走：一是誘導(dǎo)緩解，也就是控制過度炎癥反應(yīng);二是病因治療，糾正潛在免疫缺陷和控制原發(fā)病，防治復(fù)發(fā)。此外，在治療過程中需要復(fù)查多項(xiàng)指標(biāo)，來評(píng)估療效。

綜上所述，HLH患者起病形式急，病情重，臨床表現(xiàn)無特異性，容易被誤診、漏診，延遲治療。在臨床工作中，對(duì)于近期出現(xiàn)新發(fā)感染的患者，尤其是伴有全血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的，且經(jīng)單純抗感染治療無效的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕，盡早完善骨髓穿刺、NK細(xì)胞活性及可溶性白介素2受體等檢查明確診斷，盡早采取有效的干預(yù)措施，這樣有利于患者轉(zhuǎn)危為安。

安徽醫(yī)科大學(xué)安慶醫(yī)學(xué)中心 馮小利 陳力量